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科普| 新冠肺炎明星藥氯喹能否接棒?

發布時間:2020年04月20日 來源:中國化學會

 

“ 新型冠狀病毒(COVID-19)正在迅速傳播,科學家正在努力研究可對其進行有效治療的藥物。磷酸氯喹是一種用于治療瘧疾的老藥,在中國進行的多種臨床試驗中顯示出對COVID-19相關肺炎的明顯療效和可接受的安全性。在各國抗疫過程中,氯喹已被視為“新冠明星藥”。甚至該藥物被建議納入中華人民共和國國家衛生委員會發布的下一版《由COVID-19引起的肺炎的預防、診斷和治療指南》,以在更大范圍內治療人們對COVID-19的感染。那么,氯喹用于治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是什么機制?臨床使用中又需要注意哪些問題?”

 

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氯喹簡介

2020年2月17日,國務院召開一條新聞發布會報道磷酸氯喹這種用于治療瘧疾的舊藥已經在臨床中證明對COVID-19相關性肺炎具有明顯的療效和可接受的安全性。

 

氯喹

 

氯喹(Chloroquine),分子式:C18H26ClN3,氯喹是一種抗瘧疾藥物,本品主要用于治療瘧疾急性發作,控制瘧疾癥狀。還可用于治療肝阿米巴病、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、結締組織病等。另可用于治療光敏性疾患,如日曬紅斑癥。

作用機制:

本品與核蛋白有較強的結合力,通過喹啉環上帶負電的7-氯基與DNA的鳥嘌呤上的2-氨基接近,使氯喹插入到DNA的雙螺旋兩股之間。與DNA形成復合物,從而阻止DNA的復制與RNA轉錄。氯喹還能抑制磷酸摻入瘧原蟲的DNA與RNA,由于核酸的合成減少,而干擾瘧原蟲的繁殖。而新型冠狀病毒,主要通過與人細胞表面上的血管緊張素轉化酶 2(ACE2)受體結合,然后侵入人體細胞。氯喹可一方面通過抑制冠狀病毒與人體細胞 ACE2 受體的結合,抑制病毒的侵入,另一方面氯喹是一種堿性化合物,可提高內體 pH 值,能阻斷冠狀病毒、逆轉錄病毒等 pH依賴性病毒的復制。此外,氯喹具有免疫調節作用,可減少免疫病理性損傷,可抑制 TNF-α和 IL-6 的產生和釋放,氯喹的抗炎作用也可減少免疫病理性損傷。

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相關研究進展與報道

 

3月27日,據歐聯社報道,盡管法國醫學界和一些專家,針對新冠肺炎患者是否可以使用“羥氯喹”藥物存在爭議,但法國總統馬克龍依據醫療科研團隊短暫的臨床成果和建議,決定批準醫生使用羥氯喹治療新冠肺炎患者。據報道,法國醫學家哈烏爾特領導的醫療團隊宣布75%的新冠肺炎患者在服用羥氯喹6天后已痊愈。但法國醫學界的一些專家表示,羥氯喹主要成分的藥性和副作用一直備受質疑,絕不能草率用藥。

 

3月25日,鐘南山院士向歐洲專家展示了一份報告:使用氯喹后,在10天到14天的潛伏期內,帶有新冠病毒RNA的疑似病人轉陰的比例很高。鐘南山院士講解道,在對比治療數據中,使用氯喹的組RNA轉陰的比例是91.4%、95.9%,而對照組是57.4%。

2月29日,國家衛健委網站公布了《關于調整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》。 磷酸氯喹用于新冠肺炎治療適用于18歲~65歲成人。體重50kg以上者每次500mg、每日2次,療程7天;體重50kg及以下者第1、2天每次500mg、每日2次,第3~7天每次500mg、每日1次,療程7天。

 

2月19日,國家衛健委發布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》(下簡稱“第六版方案”),此前版本中“目前沒有確認有效的抗病毒治療方法”的說法,在新版本中未再出現。連日來呼聲很高的磷酸氯喹、阿比多爾被納入其中,作為抗病毒治療的試用藥物。

 

截至2月17日,將近150項針對新冠肺炎的臨床藥物試驗在進行中,試驗的藥物包括瑞德西韋、磷酸氯喹以及各種中藥。2月17日,科技部生物中心副主任孫燕榮表示,療效專家組經過認真細致的研討,最后達成一致意見,一致認為磷酸氯喹是一個上市多年的老藥,用于廣泛人群治療的安全性是可控的。基于前期臨床機構所開展的臨床研究,結果可以明確磷酸氯喹治療新冠肺炎具有療效。基于當前臨床救治的迫切需求,專家一致推薦,應當盡快將磷酸氯喹納入到新一版的診療指南,擴大臨床適用范圍。

截至2月15日,正在十多家醫院開展臨床研究,累計入組患者超過100例。臨床結果初步顯示,磷酸氯喹對新冠肺炎有一定的治療效果。

1月25日,中國科學院武漢病毒研究所與軍事科學院軍事醫學研究院公布的聯合研究結果顯示:在 Vero E6細胞上,磷酸氯喹的EC50(半數有效濃度)=1.13μM,說明在細胞水平上磷酸氯喹能有效抑制新型冠狀病毒(SARS-COV-2)。

 

03

注意事項

 

來源:國家衛生健康委辦公廳 國家中醫藥管理局辦公室

1.服藥后可有食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉等反應;還可出現皮膚瘙癢、紫癜、脫毛、毛發變白,濕疹和剝脫性皮炎、牛皮癬;頭重、頭痛、頭昏、耳鳴、眩暈、倦怠、睡眠障礙、精神錯亂、視野縮小、角膜及視網膜變性等。

2.長期使用,可產生抗藥性(多見于惡性瘧)。

3.本品對角膜和視網膜有損害,因此長期服用本品治療以前,應先作眼部詳細檢查,排除原有病變,60歲以上患者宜勤檢查,以防視力功能損害。

4.氯喹還可損害聽力,妊娠婦女大量服用可造成小兒先天性耳聾,智力遲鈍等。

5.氯喹偶可引起竇房結的抑制,導致心律失常、休克,嚴重時可發生阿斯綜合征,而導致死亡。

6.溶血、再障、可逆性粒細胞缺乏癥、血小板減少等較為罕見。

7.該藥在成人中的致死劑量2-4g,而且是急性致死。

8.磷酸氯喹用于新冠肺炎治療適用于18~65歲的患者,并根據患者體重差異化調整磷酸氯喹的用法用量。

9.明確使用禁忌癥和相對禁忌癥,包括:處于妊娠期的女性患者;明確對4-氨基喹啉類化合物過敏的患者;患有心律失常(如傳導阻滯)、慢性心臟病的患者;患有慢性肝、腎疾病并達到終末期的患者;已知患有視網膜疾病、聽力減退或聽力喪失的患者;已知患有精神類疾病的患者;皮膚疾病(包括皮疹、皮炎、銀屑病);葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥;因原有基礎疾病必須使用洋地黃類藥物、保泰松、肝素、青霉胺、胺碘酮、卞普地爾、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、阿奇霉素、阿司咪唑、紅霉素、克拉霉素、泊沙康唑、美沙酮、普魯卡因胺、氫氯噻嗪、斯帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、西沙比利、吲達帕胺、氯丙嗪、鏈霉素、青霉胺、氯化銨、昂丹司瓊、阿撲嗎啡、奧曲肽單胺氧化酶抑制劑、氟羥強的松龍等藥物的患者。

10.使用磷酸氯喹治療新冠肺炎的患者,用藥前必須心電圖檢查正常,禁止同時使用喹諾酮類、大環內酯類抗生素及其他可能導致QT間期延長的藥物。同時,保證患者體內電解質水平(鉀、鈉、氯)和血糖、肝腎功能正常;應當注意與其他藥物的相互作用,不建議同時應用包括磷酸氯喹在內的3種及以上抗病毒藥物;密切關注用藥后的不良反應,出現不可耐受的毒副作用時應當停止使用;嚴格按照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》要求,做好不良反應監測和報告工作,切實保證用藥安全。

 

04

結論

 

COVID-19 是國際關注的突發公共衛生事件。根據最近的報道,氯喹在限制SARS-CoV-2(COVID-19病毒引起)的體外復制方面有效。但是也有報道說目前開展的實驗證據與研究項目絕大多數屬于小樣本量、觀察性與非隨機性實驗,很難得出正確的結論,甚至可能危害大于收益。因此,藥物的長期安全性、有效性還需要更多的臨床證據去檢驗,相信實踐是檢驗真理的唯一標準。

 

參考文獻

1. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19,2020.

2. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies,2020.

3. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). Biosci Trends. 2020.

4. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases? Lancet Infect Dis 2003.

5. Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARSCoV-2. Int J Antimicrob Agents 2020:105923.

6. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020. 

 

來源:化學通訊微信公眾號 甄文瑤/撰稿

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