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?科普| 異種器官移植新世界

發布時間:2020年04月20日 來源:中國化學會

異種移植是將一種生物的細胞、組織或器官移植到另一種生物體內。擁有一個新器官的人就擁有一個重新開始人生的機會,但是,更多的人都在等待中死去。器官短缺也已經成為一個令人不安的社會問題。在亞洲,有媒體報道絕望的病人正在從殘酷的黑市中獲取器官。顯然,這場危機需要一個解決方案。近半世紀以來,科學家一直試著將動物器官移植到人類身上,這個夢想能夠幫助需要器官移植來救命的人。如果異種器官移植可被廣泛應用,我們就會迎來一個新的世界:肝功能衰竭的患者無需經歷器官捐獻或他人死亡的漫長等待就可以得到新的肝臟而獲救;我們可以提供能夠產生胰島素的健康胰島細胞,糖尿病患者不必在每次用餐后依賴胰島素來控制血糖;腎衰竭患者無需再面對沉重的透析負擔。但異種器官移植風險一直都太大,特別是病毒會從動物傳給人類。如何能夠克服免疫排斥反應以及異種生物的有害病毒,增大在動物身上培養器官以移植給人類的可能性?讓我們一起來進一步了解這項尖端的科學,以及它如何能協助解決人類器官移植短缺的危機。

 

 

異種器官移植是什么

異種器官移植技術是通過手術把一種生物的器官或組織移植到另一種生物體內。科學家利用一些技術在動物體內上培養出器官,只要人類可以在沒有免疫反應的條件下接受這些"移植器官",這些異種器官就可以成為人體移植器官的來源,進而能夠解決人源移植相關的器官短缺問題。但是,跨物種病毒感染的隱患也是一個值得深思的話題。

 

異種器官移植研究難點

1. 不同動物體存在不同的病毒,它們對該動物無害,但是在其他動物身上可能造成嚴重危害。例如,豬體內含有"豬內生逆轉錄酶病毒(PERV)",這種病毒對豬無害,但是這種病毒能感染人體細胞,甚至有可能引發類HIV的病毒傳染。由于缺乏有效辦法解決這些問題,異種移植到目前為止都進展甚微。

2. 排異問題:當我們的免疫系統將新器官視為外來器官時,會發生排斥反應。

3. 移植的器官能否存活并長期、 有效的持續發揮、維持正常的生理功能。
4. 人類對其他生物體內的各種病毒了解還是冰山一角,將動物器官移植到人體的風險依然很高,甚至可能導致大規模的傳染病。

 

異種器官移植研究歷史

1905年,法國進行了世界上第1例成功的異種器官移植:將兔腎植入腎功能衰竭的兒童體內。但是,16天后由于排異反應,兒童因為肺部感染而死亡。

1920年,俄國醫生為了給病人提高活力,將黑猩猩的睪丸切片植入老年男子的陰囊內,到1930年,已有數百人進行了這種手術。女性也進行了猩猩卵巢組織的移植用來解決更年期癥狀。

2005 年,研究者去除了豬細胞表面一個免疫識別蛋白, 這種豬作為器官供體,免疫系統被藥物抑制的狒狒為受體,嘗試了人類史上第一次借助于遺傳工程的異種心臟移植,最后這些心臟在接受器官者的體內平均存活了92天。 

2009年美國明尼蘇達州立大學干細胞科學家在實現了人造心臟,從人體捐獻者或其他動物身體上提取器官,然后用溫性洗滌劑去除器官上的肌肉、細胞和DNA,只保留"免疫惰性"蛋白質的內部"腳手架"蛋白,從相關患者體內提取干細胞附加在這個"裸體腳手架"上,來自患者體內的干細胞在培育過程中會起到主體免疫功能,避免了由于移植器官導致的感染。

2011年11月,韓國嘗試異種移植,科研人員將GTKO豬的腎臟移植到食蟹猴身上,先后進行了20多次的腎臟和心臟的異種器官移植,實驗結果是腎臟最長的生存時間為23天,心臟最長的生存時間為43天。

 

異種器官移植研究近年突破性進展

2017年:遺傳學家楊璐菡用CRISPR,一項編輯基因的技術,已經創造出不帶有病毒的豬1.0,也就意味著解決安全隱患。通過細胞修飾和克隆技術,該團隊將改造后的豬細胞和人的細胞一起培養時,發現豬病毒“侵染率下降到了至少以前的千分之一”,最后“在監測靈敏度范圍內檢測不到任何侵染”,創造了萊卡這種世界第一個不攜帶PERV病毒的豬。具體方法是先在豬細胞中進行修飾,使其不攜帶病毒并能兼容于人體免疫系統。然后將該細胞的細胞核植入豬的卵子并使其分裂成胚胎,再將得到的胚胎置于代孕母體的子宮中并使其分裂發育成豬。本質上,這是一個克隆過程。豬體內就有了遺傳組成有望不被人體免疫系統排斥的器官。然后,從豬的基因組中去除PERV病毒的所有62份基因副本,解決病毒傳播的問題。萊卡是實現安全異種移植的第一個關鍵步驟,也是一個平臺,通過萊卡,我們可以進一步修飾基因來解決免疫學問題。這一研究產生的小豬“萊卡”榮登《科學》雜志封面。開啟了在豬身上培養器官以移植給人類的可能性。楊璐菡也因為這一研究成果榮登全球30位30歲以下科學醫療領軍人物 《福布斯》。

2017年:由哈佛大學George Church教授和楊璐菡博士聯合創立的eGenesis公司投資湖南賽諾生物科技股份有限公司,通過基因編輯和體細胞克隆開發了胰島細胞異種移植供體豬,該公司至今已成功移植了10例患者,這種先進的豬胰島移植技術領先全球兩年。

2018年:這支研究團隊改造基因,開始解決免疫排斥的問題。攻堅這一問題的小豬2.0誕生。

 

圖:楊璐菡

2019年11月:eGenesis公司宣布完成B輪1億美元的融資。這是一家致力于利用突破性的基因編輯技術,開發安全有效的人體兼容器官,以解決全球器官短缺問題的生物技術公司。本輪融資由費森尤斯醫療風險投資基金領投,Leaps by Bayer, Wellington Partners, ARCH Venture Partners, Biomatics Capital, Alta Partners, Khosla Ventures等參與投資。

2019年12月:全世界最好的器官捐獻候選者--基因編輯小豬3.0問世。根據研究人員對細胞的各種測試,這些小豬的器官組織特征可以滿足安全、成功移植到人類體內的要求。

 

異種器官移植后宿主存活能力

豬的最長存活時間為20年左右,2011年中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所團隊的轉基因克隆豬不僅已存活6年,還已經正常繁殖了3代。正常生育并生存充分說明克隆、基因敲除對該豬的健康沒有明顯的影響。后期觀察發現基因敲除克隆豬的器官壽命平均可達10-20年(最短壽命也超過6年),因此我們可以減少關于基因敲除克隆豬的健康與移植器官使用年限方面的擔憂。

 

結論

異種器官移植經歷了免疫知識不足、沒有免疫抑制劑的盲目移植時代,現在已經進入到借助轉基因豬器官移植到靈長類動物的臨床前實驗時代。但是,在大自然面前,我們必須非常謙遜,還有更多問題需要解決,包括免疫學和目前無法預料的事情。無論如何,將前沿科學轉化為醫學挽救所有等待救治的患者是至關重要的。讓我們共同等待著實現異種器官移植廣泛應用的那一天!

 

參考文獻

1. Eyeing organs for human transplants, companies unveil the mostextensively gene-edited pigs yet. Retrieved Dec. 23, 2019, from https://www.sciencemag.org/news/2019/12/eyeing-organs-human-transplants-companies-unveil-most-extensively-gene-edited-pigs-yet

2.  Creating Pig3.0, the world’s mostCRISPR’d animal, raises hopes of transplantable organs. Retrieved Dec. 23, 2019, from https://www.statnews.com/2019/12/20/worlds-most-crispred-pig-raises-hopes-of-transplantable-organs/.

3. Yang L, Güell M, Niu D, et al. Genome-wide inactivation of porcine endogenous retroviruses(PERVs). Science, 2015, 350,1101-110.

4. 異種器官移植現狀與發展前景,實用器官移植電子雜志,2018,第二期。

 

(來源:化學通訊微信公眾號,甄文瑤/撰稿)

 

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